Сенолитики

Благодаря быстрому развитию медицины, продолжительность жизни в XXI веке продолжает увеличиваться. По прогнозам специалистов, к 2050 году каждый шестой человек на планете будет старше 65 лет, а число людей старше 80 лет по сравнению с 2019 годом утроится¹. В связи с этим ученые постоянно работают над созданием препаратов, которые могли бы замедлить старение организма, снизить риски возникновения возраст-ассоциированных патологий и даже, возможно, продлить жизнь. Одними из таких многообещающих средств, которые приобрели популярность в последнее десятилетие, стали сенолитические препараты. Что такое сенолитики, как они могут влиять на стареющие клетки, и каковы перспективы их применения, рассказываем в статье.

Что такое сенолитические препараты?

С возрастом в организме растет число сенесцентных (стареющих) клеток, которые утрачивают способность к делению, но продолжают функционировать и выделять биологически активные вещества. Постепенно сенесцентные клетки повреждаются, приобретают ассоциированный со старением секреторный фенотип — SASP (профиль секретируемых стареющими клетками молекул, которые влияют на функционирование соседних клеток и иммунную систему) и выделяют в окружающие ткани провоспалительные факторы, способствуя развитию хронического воспаления и возраст-ассоциированных заболеваний¹.

Предполагается, что сенотерапевтические препараты могут подавлять активность или ускорять гибель сенесцентных клеток, тем самым способствуя очищению организма от старых, плохо работающих структур и снижению риска патологий, связанных со старением^1,2. В группу сенотерапевтических средств в настоящее время входят два класса препаратов — сеноморфы и сенолитики. Как полагают ученые, сеноморфы могут тормозить активность сенесцентных клеток преимущественно путем подавления SASP. Сенолитики же способны уничтожать сенесцентные клетки за счет подавления ферментов, препятствующих развитию апоптоза (запрограммированной клеточной гибели)¹.

Доклинические исследования эффективности и безопасности сенолитических препаратов показали многообещающие результаты в нескольких моделях старения и болезней. Ранние клинические испытания некоторых сенолитиков также продемонстрировали их высокий терапевтический потенциал¹.

Предполагаемые механизмы действия сенолитиков

В качестве сенолитических препаратов ученые рассматривают различные растительные и синтетические соединения. Например, среди природных компонентов интересные результаты в исследованиях показали флавоноиды — кверцетин и физетин, растительный алкалоид берберин, а также натуральное соединение, производимое кишечными бактериями, — уролитин А.

Кверцетин

Кверцетин — природный флавоноид, который содержится во многих продуктах питания растительного происхождения. Наиболее богаты кверцетином яблоки, лук, капуста, брокколи, чеснок и зеленый чай. В странах Европы и США сырьем для производства кверцетина служат соцветия софоры японской из Китая и Гонконга. В России его получают из древесины сибирской или даурской лиственницы.

Кверцетин относится к сенолитикам первого поколения и применяется в этом качестве по назначению врача строго по показаниям в комплексе с синтетическим веществом дазатинибом. Установлено, что дазатиниб стимулирует гибель сенесцентных предшественников жировых клеток, в то время как кверцетин может воздействовать преимущественно на эндотелиальные сенесцентные клетки, проявляя также антиоксидантные и противовоспалительные свойства. Исследования комбинации кверцетина и дазатиниба показали, что при совместном приеме они могут способствовать уменьшению числа стареющих клеток в жировой ткани и эпидерме, а также снижать количество циркулирующих факторов SASP³.

Применение данной комбинации было одобрено FDA (Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США) в 2006 году. Впервые препарат на основе кверцетина и дазатиниба был применен в терапии пациентов с идиопатическим легочным фиброзом^1,3.

Физетин

Физетин — биологически активное вещество группы флавоноидов, которое может проявлять антиоксидантные, противовоспалительные и ангиопротекторные свойства. Он достаточно широко распространен в природе, в наибольших количествах содержится в фруктах (яблоках, хурме, винограде, клубнике) и овощах (луке, огурцах).

Показано, что физетин может обладать более высокой сенолитической активностью и более сильным антиоксидантным действием, чем кверцетин, поэтому его часто используют не в комбинации с дазатинибом, а отдельно¹. Исследования сенолитической активности физетина показали, что он способен снижать маркеры старения в разных тканях, уменьшать количество стареющих клеток в жировой ткани, улучшать показатели гомеостаза и потенциально снижать риск развития возраст-ассоциированных патологий⁴.

Берберин

Берберин — биологически активный алкалоид, который содержится в корнях и корневищах некоторых растений, в том числе барбариса, магонии падуболистной, золототысячника, ксанторизы простейшей, бархата амурского. Согласно результатам исследований, берберин может обладать выраженными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, проявлять гепатопротекторную и противоподагрическую активность^5,6.

Исследования российских ученых РНИМУ показали, что производные берберина обладают сенолитическим потенциалом, могут снижать количество состаренных клеток и препятствовать формированию у этих клеток секреторного фенотипа SASP. При этом синтезированные учеными РНИМУ производные берберина с более высокой биодоступностью проявляли эффект при концентрациях в 10–15 раз более низких, чем немодифицированные соединения⁷.

Уролитин А

Уролитин А — натуральное соединение, производимое кишечными бактериями из усвоенных полифенолов эллаговой кислоты, которые содержатся в таких продуктах питания, как гранат, ягоды и орехи. Он был открыт около 40 лет назад, но его влияние на старение и возраст-ассоциированные заболевания ученые стали изучать только недавно⁷. 

На данный момент установлено, что уролитин А способен улучшать здоровье клеток, повышая функцию митохондрий, а также проявлять противовоспалительные свойства. Несколько экспериментальных исследований показали, что данное соединение может защищать клетки от старения и возрастных изменений, влияющих на работу мышц, головного мозга, суставов и других органов. Исследования с участием пожилых добровольцев продемонстрировали, что добавление уролитина А в рацион может способствовать улучшению работы мышц и общего состояния организма⁷.

Потенциал и перспективы применения сенолитиков

Некоторые ученые предполагают, что с помощью сенолитических препаратов можно будет лечить целый ряд возраст-ассоциированных патологий, например, атеросклероз, остеоартрит, остеопороз, хроническую обструктивную болезнь легких, легочный фиброз, а также диабет и нейродегенеративные заболевания. Однако пока все исследования находятся на первой или второй стадиях².

Основные трудности, с которыми сталкиваются ученые, состоят в низкой избирательности сенолитиков. Дело в том, что одни ткани содержат клетки, которые могут делиться на протяжении всей жизни, другие — клетки, которые делятся редко или совсем не могут делиться (скелетная мускулатура, сердце, головной мозг). Потеря клеток в скелетных мышцах может привести к развитию возрастной атрофии и саркопении, а в головном мозге — к когнитивной дисфункции. Хотя подсчитать реальную потерю мышечных и нервных клеток сложно, уменьшение их количества отчетливо проявляется в снижении функциональности органов. Также теряют клетки и другие жизненно важные органы, в которых замена клеток возможна, но пролиферативная активность с возрастом становится не такой эффективной. В связи с этим некоторые ученые опасаются, что потеря клеток в этих тканях и органах из-за применения сенолитических препаратов может усугубить их состояние².

Кроме того, проявление биомаркеров старения может быть обратимым состоянием некоторых специализированных клеток, необходимым для осуществления их функций. Примером таких клеток являются макрофаги, в которых в ответ на физиологические стимулы обратимо подавляется активация ассоциированного со старением фермента β-галактозидазы. Поэтому появление какого-либо биомаркера не обязательно говорит о том, что клетка сенесцентная, и наоборот, отсутствие какого-либо биомаркера не доказывает, что клетка молодая и активная².

Наконец, одни и те же сенолитики могут по-разному влиять на разные клетки, поскольку сами сенесцентные клетки различаются по экспрессии маркеров и способам ухода от апоптоза. Это затрудняет поиск подходящих препаратов, так как требуется много времени, чтобы изучить влияние разных сенолитиков и сеноморфиков на различные типы клеток in vitro и in vivo².

Еще одной проблемой, тормозящей внедрение сенолитиков в клиническую практику, является низкая биодоступность некоторых соединений. Однако ученые пусть и не быстро, но решают эту проблему, находя производные активных веществ с более высокой биодоступностью и разрабатывая новые формы препаратов^2,7.

В связи с этим в настоящее время сенолитики практически не применяются в клинической практике по своему прямому назначению. Однако с учетом того, что сейчас проводится большое количество исследований, посвященных поиску эффективных и более избирательных сенолитиков и оценке их влияния на стареющие клетки и организм в целом, возможно, в ближайшие годы они начнут постепенно внедряться в стандартные протоколы лечения возраст-ассоциированных патологий⁷.

- -

1 Ильющенко А. К., Мачехина Л. В., Ткачева О. Н., Балашова А. В., Мельницкая А. А., Чуров А. В., Стражеско И. Д. Сенолитические препараты: возможность применения в клинической практике // Проблемы геронауки. — 2023. — № 1. — С. 7–14. https://cyberleninka.ru/article/n/senoliticheskie-preparaty-vozmozhnost-primeneniya-v-klinicheskoy-praktike

2 Моргунова Г. В., Хохлов А. Н. Препараты с сенолитической активностью: перспективы и возможные ограничения // Вестник Московского университета. Серия 16. Биология. — 2023. — Том 78, № 4. — С. 278–284. DOI: 10.55959/MSU0137-0952-16-78-4-3

3 Хиксон Л. Д., Прата Л. Г., Бобарт Ш. А. и соавт. Сенолитики уменьшают количество стареющих клеток у людей: предварительный отчет о клиническом исследовании дазатиниба и кверцетина у пациентов с диабетической болезнью почек // Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. 2019 Sep;47:446-456. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.08.069. Epub 2019 Sep 18. Erratum in: EBioMedicine. 2020 Feb;52:102595. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.12.004. PMID: 31542391; PMCID: PMC6796530.

4 Юсефзаде М. Д., Чжу И., Макгоуэн С. Д. и соавт. Фисетин — сенотерапевтический препарат, улучшающий здоровье и продолжительность жизни // Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018 Oct;36:18-28. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.09.015. Epub 2018 Sep 29. PMID: 30279143; PMCID: PMC6197652.

5 Шрайнер Е. В. Николайчук К. М., Хавкин А. И. Пак И. А. Покушалов Е. А. Место берберина в терапии метаболического синдрома // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2023. — № 218 (10). — С. 95–103. https://cyberleninka.ru/article/n/mesto-berberina-v-terapii-metabolicheskogo-sindroma

6 Берберин (Berberin) // Справочник лекарственных средств ВИДАЛЬ. Дата обновления публикации: 05.12.2009. https://www.vidal.ru/drugs/berberin__20921?ysclid=m6f1trglb1401863243

7 «Впереди еще много открытий»: как сенолитики помогают бороться со старением — в новом исследовании ученых РНИМУ // ФГАОУ ВО «Российский Национальный Исследовательский Медицинский Университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава РФ Дата публикации: 14.09.2023. https://rsmu.ru/research/our-research/novosti-nauki/section-page?tx_news_pi1%5Baction%5D=detail&tx_news_pi1%5Bcontroller%5D=News&tx_news_pi1%5Bnews%5D=11973&cHash=e8116c26a4001e507adc76f922cf1dae